Репаглинид (Репаглинид)

Ауызша гипогликемиялық агент. Инсулиннің ұйқы безінің жасушаларынан шығуын ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны тез төмендетеді. Әсер ету механизмі белгілі бір рецепторларға әсер ету арқылы β-жасуша мембраналарында АТФ-ға тәуелді арналарды бөгеу мүмкіндігімен байланысты, бұл жасушалардың деполяризациясына және кальций арналарының ашылуына әкеледі. Нәтижесінде кальцийдің көбеюі β-жасушалар арқылы инсулин секрециясын тудырады.

Репаглинидті қабылдағаннан кейін 30 минут ішінде тамақ қабылдау кезінде инсулинотропты реакция байқалады, бұл қандағы глюкозаның төмендеуіне әкеледі. Тамақтану арасында инсулин концентрациясының жоғарылауы байқалмайды. 2 типті қант диабеті бар емделушілерде (инсулинге тәуелді емес) 500 мкг-нан 4 мг дозада репаглинид қабылдаған кезде қандағы глюкоза деңгейінің дозаға байланысты төмендеуі байқалады.

Фармакокинетика

Ауыз ішкеннен кейін репаглинид асқазан-ішек жолынан тез сіңеді, ал Cmax препаратын қабылдағаннан кейін 1 сағаттан соң жетеді, содан кейін репаглинидтің плазмалық деңгейі тез төмендейді және 4 сағаттан кейін ол өте төмен болады. Репаглинидтің фармакокинетикалық параметрлерінде тамақтанар алдында, тамақтанудан 15-30 минут бұрын немесе аш қарынға қабылдаған кезде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар болған жоқ.

Плазма ақуыздарымен байланысуы 90% -дан асады.

Vd - 30 л (жасушааралық сұйықтықта таралуына сәйкес келеді).

Репаглинид бауырда толығымен дерлік биотрансформацияланған, белсенді емес метаболиттер пайда болады. Репаглинид және оның метаболиттері негізінен өтпен, 8% -дан аз - несеппен (метаболиттер ретінде), 1% -дан аз - нәжіспен (өзгермейді) шығарылады. T1 / 2 шамамен 1 сағатты құрайды.

Дозалау режимі глюкоза деңгейін оңтайландыру үшін дозаны таңдап, жеке белгіленеді.

Ұсынылатын бастапқы доза - 500 мкг. Дозаны жоғарылату көмірсулар алмасуының зертханалық параметрлеріне байланысты тұрақты қабылдаудың 1-2 аптасынан кейін басталуы керек.

Максималды дозалар: бір реттік - 4 мг, күнделікті - 16 мг.

Басқа гипогликемиялық препаратты қолданғаннан кейін ұсынылатын бастапқы доза 1 мг құрайды.

Әрбір негізгі тамақтанар алдында ішіңіз. Препарат қабылдаудың оңтайлы уақыты тамақтанудан 15 минут бұрын, бірақ оны тамақтанудан 30 минут бұрын немесе бірден тамақтанар алдында қабылдауға болады.

Дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі

Репаглинидтің гипогликемиялық әсерін күшейту MAO ингибиторларын, селективті емес бета-блокаторларды, ACE ингибиторларын, салицилаттарды, NSAID-дерді, окреотидтерді, анаболикалық стероидтарды, этанолды бір мезгілде қолданғанда мүмкін.

Репаглинидтің гипогликемиялық әсерін төмендету гормоналды контрацептивтерді ауызша қабылдауға, тиазидті диуретиктермен, GCS, даназолмен, қалқанша безінің гормондарымен, симпатомиметиктермен бір мезгілде қолданғанда мүмкін (бұл препараттарды тағайындау немесе жою кезінде көмірсулар алмасуының күйін мұқият бақылау қажет).

Репаглинидті негізінен өт бөлінетін препараттармен бір мезгілде қолданғанда олардың арасындағы ықтимал өзара әрекеттесу мүмкіндігі қарастырылуы керек.

Репаглинидтің CYP3A4 изоэнзимімен метаболизмі туралы қолда бар мәліметтерге байланысты, CYP3A4 тежегіштерімен (кетоконазол, интраконазол, эритромицин, флуконазол, мибефрадил) өзара әрекеттесу, плазмадағы репаглиниді деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. CYP3A4 индукторлары (рифампицин, фенитоинді қоса) плазмадағы репаглинид концентрациясын төмендетуі мүмкін. Индукция деңгейі анықталмағандықтан, репаглинидті осы препараттармен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімдер болып табылады.

Жүктілік және лактация

Жүктілік және лактация кезеңінде қолдану қарсы көрсетілімдер болып табылады.

Тәжірибелік зерттеулерде тератогендік әсері жоқ екендігі анықталды, бірақ жүктіліктің соңғы сатысында егеуқұйрықтарда жоғары дозада қолданғанда эмбриотоксичность және ұрықтағы аяқ-қолдардың дамуының бұзылуы байқалды. Репаглинид емшек сүтінен шығарылады.

Жанама әсерлері

Метаболизм жағынан: көмірсулар алмасуының әсері - гипогликемиялық жағдайлар (тершеңдік, тершеңдік, жүрек соғуы, ұйқының бұзылуы, жер асты дүмпулері), қандағы глюкоза деңгейінің ауытқуы, әсіресе емделудің басында уақытша көру өткірлігін тудыруы мүмкін (пациенттердің аз санында байқалады және болмайды) препаратты қабылдауды талап етеді).

Асқорыту жүйесінен: іштің ауыруы, диарея, жүрек айну, құсу, іш қату, кейбір жағдайларда - бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғарылайды.

Аллергиялық реакциялар: қышу, эритема, уртикария.

2 типті қант диабеті (инсулинге тәуелді емес).

Қарсы көрсеткіштер

1 типті қант диабеті (инсулинге тәуелді), диабеттік кетоацидоз (комамен қоса), бүйректің ауыр жеткіліксіздігі, бауырдың жеткіліксіздігі, CYP3A4 тежейтін немесе қоздыратын препараттармен қатар емделу, жүктілік (соның ішінде жоспарлы) , лактация, репаглинидке жоғары сезімталдық.

Арнайы нұсқаулар

Бауыр немесе бүйрек аурулары, кең хирургия, жақында болған ауру немесе инфекция кезінде репаглинидтің тиімділігінің төмендеуі мүмкін.

Бүйрек ауруы бар емделушілерде сақ болыңыз.

Ауырған науқастарда немесе тамақтануы төмен емделушілерде репаглинидті бастапқы және күтім көрсететін ең аз дозада қабылдау керек. Науқастардың осы санатындағы гипогликемиялық реакциялардың алдын алу үшін дозаны сақтықпен таңдау керек.

Пайда болған гипогликемиялық жағдайлар әдетте қалыпты реакциялар болып табылады және көмірсулардың қабылдауымен оңай тоқтатылады. Ауыр жағдайларда глюкозаны енгізу қажет болуы мүмкін. Мұндай реакциялардың даму ықтималдылығы дозаға, тамақтану сипаттамаларына, физикалық белсенділіктің қарқындылығына, стресске байланысты.

Бета-блокаторлардың гипогликемия белгілерін маскаға түсіре алатынына назар аударыңыз.

Емдеу кезінде пациенттер алкогольді ішпеу керек, мысалы этанол репаглинидтің гипогликемиялық әсерін күшейте және ұзарта алады.

Көлік құралдарын басқару қабілетіне және басқару механизмдеріне әсер ету

Репаглинидті қолдану аясында автомобильді басқарудың немесе басқа да қауіпті іс-әрекеттердің мүмкіндігіне баға беру керек.

Фармакология

Бұл ұйқы безінің аралық аппаратының функционалды белсенді бета жасушаларының мембраналарында АТФ-ға тәуелді калий арналарын жауып тастайды, олардың деполяризациясын және кальций каналдарының ашылуын, инсулиннің жоғарылауын тудырады. Инсулинотропты реакция қолданғаннан кейін 30 минут ішінде дамиды және тамақтану кезінде қан глюкозасының төмендеуімен бірге жүреді (тамақ арасындағы инсулин концентрациясы жоғарыламайды).

Тәжірибелерде in vivo және жануарлар мутагендік, тератогендік, канцерогендік әсерлер мен құнарлылыққа әсерін анықтаған жоқ.

Қарым-қатынас

Бета-блокаторлар, ACE тежегіштері, левомицетин, жанама антикоагулянттар (кумарин туындылары), NSAID, пробенецид, салицилаттар, MAO ингибиторлары, сульфонамидтер, алкоголь, анаболикалық стероидтер - әсерді күшейтеді. Кальций арналарын блокаторлар, кортикостероидтар, диуретиктер (әсіресе тиазидтер), изониазид, никотин қышқылы жоғары дозада, эстрогендер, соның ішінде пероральді контрацептивтердің, фенотиазиндердің, фенитоиндердің, симпатомиметиктердің, қалқанша безінің гормондарының бөлігі әсерді әлсіретеді.

Артық дозалану

Белгілері: гипогликемия (аштық, шаршау және әлсіздік сезімі, бас ауруы, ашуланшақтық, мазасыздық, ұйқышылдық, тыныш ұйқы, түнгі ұйқылар, алкогольдік масаңдық кезінде байқалғанға ұқсас мінез-құлық өзгерістері, зейін концентрациясының әлсіреуі, сөйлеу және көру қабілетінің нашарлауы, түсінбеушілік, бозару, жүрек айну, жүрек соғысы, құрысу, суық тер, кома және т.б.).

Емдеу: орташа гипогликемиямен, неврологиялық симптомдарсыз және есін жоғалтпағанда - ішіне көмірсулар (қант немесе глюкоза ерітіндісі) қабылдап, дозаны немесе диетаны түзету. Ауыр түрінде (конвульсия, есінің жоғалуы, кома) - 50% глюкоза ерітіндісін енгізу кезінде, содан кейін қандағы глюкоза деңгейін 5,5 ммоль / л деңгейіне дейін ұстап тұру үшін 10% ерітінді құйылады.

Репаглинид затына қатысты сақтық шаралары

Бауыр немесе бүйрек функциялары бұзылған емделушілерде сақ болыңыз. Емдеу кезінде асқазандағы қандағы глюкоза деңгейін және тамақтанғаннан кейін, қандағы және зәрдегі глюкоза концентрациясының күнделікті қисығын үнемі бақылау қажет. Науқасқа гипогликемияның жоғарылау қаупі туралы, дозалау режимін бұзған жағдайда, дұрыс емес тамақтану, оның ішінде ораза ұстағанда, алкогольді ішкен кезде. Физикалық және эмоционалды күйзелістер кезінде дозаны түзету қажет.

Автокөлік жүргізушілері мен кәсібі назардың шоғырлануымен байланысты адамдар үшін жұмыс кезінде сақ болыңыз.

Дозалану нысаны

Таблеткалар 0,5 мг, 1 мг, 2 мг

Бір планшетте бар

белсенді зат - репаглинид 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, картоп крахмалы, кальций сутегі фосфаты, полакрилин, К-30, повидон, глицерин, полоксамер 188, магний немесе кальций стеараты, 1 мг дозада сары темір оксиді (E 172), 2 мг дозада қызыл темір оксиді (E 172) .

Планшеттер ақ немесе ақ түсте (0,5 мг доза үшін), ашық сарыдан сарыға дейін (1,0 мг доза үшін), ашық қызғылт түстен қызғылтқа дейін (2,0 мг доза үшін), дөңгелек, биконвекс бетімен.

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетика

Репаглиниді асқазан-ішек жолдарынан тез сіңеді, бұл оның плазмадағы концентрациясының тез артуымен қатар жүреді. Плазмадағы репаглинидтің ең жоғары концентрациясы қабылдағаннан кейін бір сағат ішінде қол жеткізіледі.

Репаглинидтің фармакокинетикасы арасында тамақтанар алдында, тамақтанудан 15 минут немесе 30 минут бұрын немесе аш қарынға қабылдаған кезде клиникалық маңызды айырмашылықтар болған жоқ.

Репаглинидтің фармакокинетикасы 63% орташа абсолютті биожетімділігімен сипатталады (өзгергіштік коэффициенті (CV) - 11%).

Клиникалық зерттеулерде плазмадағы репаглинид концентрациясының жоғары индивидуалды өзгергіштігі (60%) анықталды. Индивидуалды өзгергіштік төменнен орташа деңгейге дейін өзгереді (35%). Репаглинидтің дозасын титрлеу науқастың терапияға клиникалық реакциясына байланысты жүзеге асатындықтан, индивидуалды өзгергіштік терапияның тиімділігіне әсер етпейді.

Репаглинидтің фармакокинетикасы 30 л үлестірудің төмен көлемімен (жасуша ішілік сұйықтықтың таралуына сәйкес), сондай-ақ адамның плазма ақуыздарымен байланысуының жоғары деңгейімен (98% -дан астам) сипатталады.

Максималды концентрацияға жеткеннен кейін (Cmax) плазманың құрамы тез төмендейді. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі (t½) шамамен бір сағатты құрайды. Репаглинид денеден 4-6 сағат ішінде толығымен жойылады. Репаглинид толығымен метаболизденеді, негізінен CYP2C8 изоэнзимімен, бірақ аз дәрежеде болса да, CYP3A4 изоэнзимімен, клиникалық маңызды гипогликемиялық әсері бар метаболиттер анықталған жоқ.

Репаглиниді метаболиттері негізінен ішек арқылы шығарылады, ал препараттың 1% -дан азы нәжісте өзгермейді. Басқарылатын дозаның аз бөлігі (шамамен 8%) несепте, негізінен метаболиттер түрінде болады.

Пациенттердің арнайы топтары

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде және 2 типті қант диабеті бар егде емделушілерде репаглинидті қолдану жоғарылайды. 2 мг препараттың бір дозасынан кейін (бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде 4 мг) AUC (SD) мәні сау еріктілерде 31,4 нг / мл х сағат (28,3), 304,9 нг / мл х сағат (228,0) болды. ) бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда және 2 типті қант диабеті бар егде емделушілерде 117,9 нг / мл х сағат (83,8).

Репаглинидпен 5 күндік емдеуден кейін (күніне 2 мг х 3 рет), бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі: 20-39 мл / мин) экспозицияның (AUC) және жартылай шығарылу кезеңінің (t1 / 2) 2 есе жоғарылауы байқалды. бүйрек функциясы қалыпты науқастармен салыстырғанда.

Фармакодинамика

Репаглид® - қысқа әсер ететін ауызша гипогликемиялық дәрі. Ұйқы безінен инсулин шығаруды ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны тез төмендетеді. Ол осы препарат үшін белгілі бір рецепторлық ақуызбен β-жасуша мембранасымен байланысады. Бұл ATP-ге тәуелді калий арналарын бұғаттауға және жасуша мембранасының деполяризациясына әкеледі, бұл өз кезегінде кальций арналарының ашылуына ықпал етеді. Кальцийді -жасуша ішіне қабылдау инсулин секрециясын қоздырады.

2 типті қант диабеті бар емделушілерде инсулинотропты реакция препаратты қабылдағаннан кейін 30 минут ішінде байқалады. Бұл тамақ қабылдаудың барлық кезеңінде қан глюкозасының төмендеуін қамтамасыз етеді. Бұл жағдайда плазмадағы репаглинидтің деңгейі тез төмендейді және 2 типті қант диабеті бар пациенттердің плазмасында препаратты қабылдағаннан кейін 4 сағаттан кейін препараттың төмен концентрациясы анықталады.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Қандағы глюкоза деңгейінің дозаға тәуелді төмендеуі 2 типті қант диабеті бар пациенттерде 0,5-тен 4 мг-ға дейінгі дозада репаглинид тағайындалған кезде байқалады. Клиникалық зерттеулер көрсеткендей, репаглинидті тамақтанар алдында қабылдау керек (алдын-ала дозалау).

Қолдану көрсеткіштері

- диета терапиясының, салмақ жоғалтудың және физикалық белсенділіктің тиімсіздігі бар 2 типті қант диабеті

- метформиннің монотерапиясын қолдана отырып, гликемиялық бақылауға қанағаттанарлықсыз қол жеткізу мүмкін болмаған жағдайда, 2 типті қант диабеті.

Терапия қандағы глюкоза деңгейін төмендету үшін диеталық терапия мен физикалық белсенділіктің қосымша құралы ретінде тағайындалуы керек.

Дозалау және енгізу

Репаглинид алдын-ала тағайындалады. Дозаны таңдау гликемиялық бақылауды оңтайландыру үшін жеке негізде жүзеге асырылады. Науқастың қан мен зәрдегі глюкоза деңгейінің күнделікті өзін-өзі бақылауынан басқа, дәрігер пациент үшін минималды тиімді дозаны анықтау үшін глюкоза мониторингін жүргізуі керек. Гликозилденген гемоглобиннің концентрациясы пациенттің терапияға реакциясының көрсеткіші болып табылады. Репаглинидті пациентті алғашқы тағайындалған кезде ұсынылған максималды дозада (яғни пациенттің «бастапқы қарсыласуы» бар) алғашқы тағайындау кезінде глюкоза концентрациясының төмендеуін анықтау үшін, сондай-ақ алдыңғы тиімді терапиядан кейін осы препаратқа гипогликемиялық реакцияның әлсіреуін анықтау үшін кезеңді бақылау қажет. (яғни, науқаста «екінші ретті қарсылық» бар).

Репаглинидтің қысқа мерзімді қабылдауы 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда, әдетте, жақсы бақыланатын диета бар бақылауды уақытша жоғалту кезеңінде жеткілікті болуы мүмкін.

Препараттың дозасын дәрігер қандағы глюкоза деңгейіне байланысты белгілейді.

Ауызша гипогликемиялық препараттарды бұрын қабылдаған емделушілер үшін негізгі тамақтануға дейін ұсынылатын бастапқы дозасы 0,5 мг құрайды. Дозаны түзету аптасына бір рет немесе екі аптада бір рет жүргізіледі (қандағы глюкозаның концентрациясына терапияға реакция көрсеткіші ретінде назар аударғанда).Егер пациент басқа гипогликемиялық препаратты қабылдаудан Репаглид® препаратымен емделуге ауысса, негізгі тамақтану алдында ұсынылатын бастапқы дозасы 1 мг болуы керек.

Негізгі тамақтану алдында ұсынылатын ең жоғары доза - 4 мг. Жалпы тәуліктік доза 16 мг аспауы керек.

75 жастан асқан пациенттерде клиникалық зерттеулер жүргізілмеген.

Бүйрек функциясының бұзылуы репаглинидтің шығарылуына әсер етпейді. Репаглинидтің алынған бір реттік дозасының 8% -ы бүйрекпен шығарылады және бүйрек қызметі бұзылған емделушілерде препараттың жалпы плазмалық клиренсі төмендейді. Қант диабетімен ауыратын науқастарда инсулинге сезімталдық бүйрек жеткіліксіздігінің жоғарылауына байланысты, мұндай емделушілерде дозаны таңдауда сақ болу керек.

Бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Ауырған және әлсіреген науқастар

Ауырған және әлсіреген науқастарда бастапқы және күтім дозалары консервативті болуы керек. Гипогликемияның дамуын болдырмас үшін дозаны таңдағанда абай болу керек.

Бұрын ауызша гипогликемиялық препараттарды қабылдаған пациенттер

Ауыз қуысының басқа гипогликемиялық препараттарымен терапиясы бар науқастарды репаглинидпен терапияға ауыстыру дереу жүзеге асырылуы мүмкін. Алайда репаглинидтің дозасы мен басқа гипогликемиялық препараттардың дозасы арасындағы нақты байланыс анықталған жоқ. Репаглинидке ауысатын емделушілер үшін ұсынылатын ең жоғары бастапқы доза әрбір негізгі тамақтанар алдында 1 мг құрайды.

Метформин монотерапиясында қандағы глюкоза деңгейінің жеткіліксіз бақылануы жағдайында репаглинидті метформинмен бірге тағайындауға болады. Бұл жағдайда метформиннің дозасы сақталады, ал реактивті препарат ретінде репаглинид қосылады. Репаглинидтің бастапқы дозасы тамақтанар алдында 0,5 мг құрайды. Дозаны таңдау қандағы глюкозаның деңгейіне сәйкес жүргізілуі керек, монотерапия сияқты.

18 жасқа толмаған адамдарда репаглинидпен емдеудің тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген. Деректер жоқ.

Репаглидті негізгі тамақтанар алдында қабылдау керек (препандиалды қоса). Доза әдетте тамақтан кейін 15 минут ішінде қабылданады, алайда бұл уақыт тамақтанудан 30 минут бұрын өзгеруі мүмкін (күніне 2,3 және 4 тамақтануды қосқанда). Тамақ өткізіп жіберетін пациенттерге (немесе қосымша тағаммен бірге) осы тамаққа қатысты дозаны өткізіп жіберу (немесе қосу) туралы хабарлау керек.