Пиоглитазон 2 типті қант диабетін емдеуде

• Кілт сөздер: қант диабеті, гипергликемия, Лангерган аралдары, гепатоуыттылық, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, Баета

2 типті қант диабетінің патогенезінің негізгі механизмі инсулинге төзімділік (IR) болып табылады, бұл гипергликемияға ғана емес, сонымен қатар артериялық гипертензия және дислипидемия сияқты жүрек-қан тамырлары ауруларының дамуына әкеледі. Осыған байланысты IR-ға тікелей әсер ететін есірткі бар пациенттерді емдеу және қолдану осы ауыр ауруды емдеудің перспективті бағыты болып табылады.

1996 жылдан бастап 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды емдеуде олардың әсер ету механизмін тиазолидиндиондар тобына (TZD) немесе инсулин сенсибилизаторларына (циглитазон, розиглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, атлитоцитонизонт) бағытталған дәрілердің жаңа класы қолданыла бастады. ұлпаларға инсулин. Өткен ғасырдың 80-90 жж. Осы қосылыстардың қауіпсіздігі мен тиімділігін клиникаға дейін зерттеуге арналған көптеген басылымдарға қарамастан, осы топтың тек үш дәрісі кейіннен клиникалық тәжірибеге енгізілді - троглитазон, розиглитазон және пиоглитазон. Өкінішке орай, кейіннен троглитазонға ұзақ уақыт қолдану кезінде пайда болған гепатоуыттылық себебінен қолдануға тыйым салынды.

Қазіргі уақытта TZD тобынан екі дәрі қолданылады: пиоглитазон және розиглитазон.

Тиазолидиндиондардың әсер ету механизмі

2 типті қант диабетіндегі TZD-нің негізгі емдік әсері шеткергі тіндердің инсулинге сезімталдығын арттыру арқылы инсулинге төзімділікті төмендету болып табылады.

Инсулинге төзімділік (IR) 2 типті қант диабетінің клиникалық көрінісі пайда болғанға дейін пайда болады. Май жасушаларының инсулиннің антилиполитикалық әсеріне сезімталдығының төмендеуі қан плазмасындағы бос май қышқылдарының (ФФА) созылмалы жоғарылауына әкеледі. ФФА, өз кезегінде, бауыр мен бұлшықет тіндерінің деңгейінде инсулинге төзімділікті жоғарылатады, бұл глюконеогенездің жоғарылауына және осы тіндердің глюкоза қабылдауының төмендеуіне әкеледі. Мұндай жағдайларда май жасушалары цитокиндердің (ісік некрозының факторы - TNF-a), интерлейкинді (IL-6 және резистин) шығарады, олар қолданыстағы инсулинге төзімділікті арттырады және атерогенезді ынталандырады. Тіндердің инсулинге сезімталдығын арттыратын басқа цитокин - адипонектиннің май жасушалары өндірісі төмендейді.

Тиазолидиндиондар - пероксисома пролифераторы - PPARg (пероксисомды пролифераторлар-белсендірілген рецепторлар) арқылы іске қосылған ядролық рецепторлардың жоғары аффинді агонистері, олар семіздік пен бұлшықет тіндеріндегі көмірсулар мен липидтер алмасуды реттейтін гендердің көрінісін басқаратын транскрипция факторлары отбасына жатады. Бірнеше PPAR изоформалары белгілі: PPARa, PPARg (1, 2 кіші түрлері) және PPARb / PPARd. АДипогенез бен ИҚ-ны реттеуде маңызды рөл атқаратын PPARa, PPARg және PPARd. PPARγ гені бірқатар сүтқоректілерде, соның ішінде адамдарда 3-ші хромосомада (локус 3p25) орналасқан. PPARg рецепторы көбінесе май жасушаларында және моноциттерде, қаңқа бұлшықетінде, бауырда және бүйректе аз болады. PPARg-тің маңызды рөлі - бұл май тіндерінің жасушаларын саралау. PPARg агонистері (TZD) тері астындағы және висцеральды емес майлы тіндерде майдың басым түсуін реттейтін, FFA-ны белсенді сіңіретін және инсулинге сезімтал кішкентай адипоциттердің түзілуін қамтамасыз етеді (3). Сонымен қатар, PPARg-дің белсенділенуі глюкозаның бауыр мен бұлшықет жасушаларына тасымалдануына мүмкіндік беретін глюкозаны тасымалдаушы жасуша мембранасына (ГЛУТ-1 және ГЛУТ-4) өрнек пен транслокацияның жоғарылауына әкеледі. PPARg агонистерінің әсерінен TNF-a өндірісі төмендейді және адипонектиннің экспрессиясы артады, бұл сонымен қатар шеткергі тіндердің инсулинге сезімталдығын арттырады (4).

Осылайша, тиазолидиндиондар алдымен тіндердің инсулинге сезімталдығын жақсартады, бұл бауырдағы глюконеогенездің төмендеуімен, май тінінде липолиздің тежелуімен, қандағы ФФА концентрациясының төмендеуімен, бұлшықеттердегі глюкозаның пайда болуының жақсаруымен көрінеді (1-сурет).

Тиазолдиниондар инсулин секрециясын тікелей ынталандырмайды. Алайда, TZD қабылдау кезінде қандағы қандағы глюкоза мен FFA деңгейінің төмендеуі г-глюкоза мен липотоксикалық әсерді b-жасушаларға және перифериялық тіндерге азайтады және уақыт өте келе б-жасушалармен инсулин секрециясын жақсартады (5). Миязаки Ю. (2002) және Уоллес Т.М. (2004), TZD-нің апоптоздың төмендеуі және олардың көбеюінің жоғарылауы түріндегі b-жасушалардың функционалды белсенділігіне тікелей оң әсері дәлелденді (6, 7). Зерттеуде Диани А.Р. (2004 ж.) Пиоглитазонды 2 типті қант диабеті бар зертханалық жануарларға тағайындау Лангерган аралдары құрылымының сақталуына ықпал еткені көрсетілген (8).

Пиоглитазонның әсерінен инсулинге төзімділіктің төмендеуі клиникалық зерттеуде NOMA гомеостаз моделін (9) бағалау арқылы сенімді түрде расталды. Кавамори Р. (1998) тәулігіне 30 мг дозада пиоглитазонның он екі апталық дозасына қарсы шеткергі ұлпадағы глюкозаның жоғарылауын көрсетті. плацебо салыстырғанда (1,0 мг / кг × мин. 0,4 мг / кг × мин, p = 0.003) (10). Бенетт С.М. зерттеуі. соавт. (2004) көрсеткендей, TZD (розиглитазон) 12 апта ішінде глюкозаға төзімділік деңгейі төмен адамдарда қолданылған кезде инсулинге сезімталдық индексі 24,3% -ға артты, ал плацебо фонында ол 18, 3% (11). Триподтың плацебо бақылаумен жүргізілген зерттеуінде гестациялық диабеттің тарихы бар Латын Америкасындағы әйелдерде троглитазонның 2 типті қант диабеті қаупіне әсері зерттелген (12). Жұмыс нәтижелері болашақта пациенттердің осы санатындағы 2 типті қант диабетін дамытудың салыстырмалы қаупі 55% төмендейтінін растады. Троглитазонға қарсы 2 типті қант диабетімен ауыру жылына плацебоға қарсы 12,1% -бен салыстырғанда 5,4% болғанын атап өткен жөн. TRIPOD зерттеуінің жалғасы болған PIPOD зерттеуінде пиоглитазон 2 типті қант диабетінің даму қаупінің төмендеуімен байланысты болды (2 типті қант диабетінің жаңа диагноз қойылған жағдайларының жиілігі жылына 4,6% құрады) (13).

Пиоглитазонның қантты төмендететін әсері

Пиоглитазонды клиникалық қолданудың көптеген зерттеулері оның 2 типті қант диабеті бар науқастарды емдеудегі тиімділігін дәлелдеді.

Мультицентрлік плацебо бақылауларының нәтижелері пиоглитазон монотерапия кезінде де, басқа да ауызша гипогликемиялық препараттармен, атап айтқанда 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды емдеуде кеңінен қолданылатын метформин және сульфонилмочевина туындыларымен бірге гликемияны тиімді төмендететіндігін көрсетті. (14, 15, 16, 17).

2008 жылдың ақпан айынан бастап тағы бір TZD, розиглитазон, жүрек жеткіліксіздігінің ықтимал қаупіне байланысты инсулинмен бірге қолдану ұсынылмайды. Осыған байланысты АҚШ-тағы және Еуропадағы жетекші диабетологтардың ағымдағы жылдағы «Американдық қант диабеті қауымдастығы мен Еуропалық қант диабетін зерттеу қауымдастығының консенсус мәлімдемесінде» көрсетілген ұстанымы біршама күтпеген болып табылады, өйткені инсулин мен пиоглитазонды бірлесіп қолдануға мүмкіндік береді. Мұндай тұжырым ауыр клиникалық зерттеулердің мәліметтеріне негізделгені анық. Сонымен, 2005 жылы Matoo V. жүргізген, 2 типті қант диабеті бар 289 пациенттің қатысуымен екі рет соқыр, рандомизацияланған, плацебо бақылаумен жүргізілген зерттеу пиоглитазонның инсулин терапиясына қосылуы гликатталған гемоглобиннің (HbA1c) және оразаушы гликемияның (18) айтарлықтай төмендеуіне әкелетінін көрсетті. . Алайда, науқастарда аралас терапия аясында гипогликемия эпизодтары жиі байқалғаны алаңдатарлық жайт. Сонымен қатар, инсулинді монотерапия аясында дене салмағының жоғарылауы пиоглитазонмен салыстырғанда (4,05 кг-нан 0,2 кг) төмен болды. Сонымен қатар, пиоглитазонның инсулинмен үйлесуі қандағы липидтер спектрінің оң динамикасымен және жүрек-қан тамырлары қауіптерінің маркерлер деңгейімен (PAI-1, CRP) қатар жүрді. Осы зерттеудің қысқа ұзақтығы (6 ай) жүрек-қан тамырлары нәтижелерін талдауға мүмкіндік бермеді. Розиглитазонды инсулинмен үйлестіре отырып, жүрек жеткіліксіздігінің дамуының белгілі бір қаупін ескере отырып, біздің тәжірибеде мұндай емдеудің толық қауіпсіздігі туралы сенімді ақпарат алынғанша біз оны пиоглитазонмен біріктіру қаупі жоқ.

Пиоглитазонның жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторларына әсері

Гипогликемиялық әсерден басқа, TZD жүрек-қан тамырлары ауруларының бірқатар қауіп факторларына да оң әсер етуі мүмкін. Ерекше маңыздылығы - дәрілердің қанның липидті спектріне әсері. Соңғы жылдары жүргізілген бірқатар зерттеулерде пиоглитазон липидтердің деңгейіне жағымды әсер ететіндігі көрсетілген. Сонымен, Голдберг Р.Б. жүргізген зерттеулер. (2005) және Dogrell S.A. (2008) пиоглитазон триглицеридтерді төмендететінін көрсетті (19, 20). Сонымен қатар, пиоглитазон жоғары тығыздықтағы липопротеинді холестериннің (HDL) антитерротериялық фракциясының деңгейін жоғарылатады. Бұл мәліметтер Проактивті зерттеу нәтижелеріне сәйкес келеді (Prospective pioglitAzone In macro-tomir Пиоглитазонның диеталармен және пероральді гипогликемиялық агенттермен үйлесуі 3 жылдық бақылау кезінде HDL деңгейінде 9% жоғарылауына және триглицеридтердің бастапқы деңгеймен салыстырғанда 13% -ға төмендеуіне әкелді. Жалпы өлім-жітім, пиоглитазонды қолдану арқылы өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі және жедел цереброваскулярлық апаттың даму қаупі едәуір төмендеді. Пиоглитазон қабылдаған адамдарда осы оқиғалардың жалпы ықтималдығы 16% төмендеді.

CHICAGO зерттеуінің нәтижелері (2006 ж.) Және Лангенфельд М.Р. соавт. (2005) (21) көрсеткендей, пиоглитазонды қабылдағаннан кейін тамыр қабырғасының қалыңдығы төмендейді, демек, атеросклероздың дамуы бәсеңдейді. Несто Р. (2004) жүргізген эксперименттік зерттеу TZD (22) көмегімен сол жақ қарыншаны қалпына келтіру және ишемия мен реперфузиядан кейін қалпына келтіру процестерінің жақсарғанын көрсетеді. Өкінішке орай, осы оң морфологиялық өзгерістердің ұзақ мерзімді жүрек-тамыр нәтижелеріне әсері зерттелмеген, бұл сөзсіз олардың клиникалық маңыздылығын төмендетеді.

Пиоглитазонның мүмкін жанама әсерлері

Барлық клиникалық зерттеулерде, пиглитазон, басқа TZD сияқты, дене салмағының 0,5-3,7 кг-ға жоғарылауымен бірге жүрді, әсіресе емдеудің алғашқы 6 айында. Кейіннен пациенттердің салмағы тұрақтанды.

Әрине, салмақ жоғарылату кез-келген препараттың жағымсыз әсері болып табылады, себебі 2 типті қант диабеті бар науқастарды емдейді науқастардың басым көпшілігі семіздік немесе артық салмақ. Алайда, пиоглитазонды қабылдау, негізінен, тері астындағы майдың ұлғаюымен қатар жүретінін, ал TZD қабылдаған пациенттерде висцеральды майдың мөлшері азаятынын атап өткен жөн. Басқаша айтқанда, пиоглитазонды қабылдау кезінде салмақтың жоғарылауына қарамастан, жүрек-қан тамырлары ауруларының даму қаупі жоғарылайды (23). Дене салмағының жоғарылау деңгейінің қатар жүретін қантты төмендететін терапиямен тікелей байланысты екенін атап өткен жөн. ТЗД инсулинмен немесе сульфонилмочевинмен үйлесімді емделушілерде салмақ жоғарылайды, ал метформинмен салыстырғанда төмен.

Пиоглитазонмен емдеу аясында науқастардың 3-15% -ында сұйықтықтың сақталуы байқалады, олардың себептері толық түсінілмеген. Сонымен, натрий экскрециясының төмендеуі және сұйықтықтың сақталуының жоғарылауы нәтижесінде айналымдағы қан көлемінің жоғарылауы орын алады деген пікір бар. Сонымен қатар, TZD артериалды қан айналымына ықпал етуі мүмкін, бұл жасушадан тыс сұйықтық көлемінің артуымен (22). TZD-нің осы жанама әсері жүректің тоқырау жетіспеушілігімен байланысты. Сонымен, кең көлемді Проактивті зерттеуде пиглитазонмен терапия кезінде жаңа диагностикалық жүрек жеткіліксіздігінің жиілігі плацебоға қарағанда едәуір жоғары болды (11% 8%, p 7% гипогликемиялық терапия басталғаннан кейін үш айдан кейін гипогликемиялық емдеуді тағайындаудың себебі болып табылады. терапия.

Пиглитазонның тиімділігі басқа TZD сияқты HbA1c деңгейімен бағаланады. Глюконеогенезді басатын немесе инсулин секрециясын өзіміздің жеке жасушаларымызбен ынталандыратын әрекет ететін дозаның жеткіліктілігі мен қантты төмендететін басқа дәрілердің тиімділігі базальды немесе постпрандиальды гликемияның оң динамикасымен анықталуы мүмкін. TZD, инсулинге тұрақтылықты біртіндеп төмендетеді, үйде өзін-өзі бақылау арқылы бағалау оңай мұндай тез гипогликемиялық әсерге ие емес. Осыған байланысты пиоглитазон қабылдаған пациенттер HbA1c дәрісін кем дегенде үш айда бір рет бақылауы керек. Мақсатты гликацияланған мәндерге қол жеткізілмеген жағдайда (HbA1c)